免疫检查点阻断（ICB）的出现为临床肿瘤治疗带来深刻变革，但仍有大量患者对现有免疫治疗响应不佳，因此寻找有效的免疫治疗新靶点已成为全球学者十分重视的关键问题。
近日，由柏全生物（BioTroy Therapeutics）与复旦大学合作开发且已进入临床阶段的的新靶点免疫治疗药物作用机制公开发表，其针对的靶点CD3L1（CD3 ligand 1）也在全球范围内首次被披露。这篇涵盖了CD3L1（ITPRIPL1）靶点发现与功能研究、药物发现与效果验证、宠物肿瘤治疗、组织病理学分析等完整转化医学研究的论文ITPRIPL1 binds CD3ε to impede T-cell activation and enable tumor immune evasion发表在最新一期的Cell期刊：
柏全生物创始人许杰博士为论文的通讯作者，其团队率先关注并研究CD3L1基因的功能，是因其具有的多方面独特性质：1）CD3L1与PD-L1在不同肿瘤中的表达互斥；2）CD3L1在PD-1/PD-L1阻断缺乏响应的肿瘤中高表达； 3）CD3L1在免疫豁免器官睾丸高表达。研究人员发现CD3L1对T细胞具有显著抑制作用，且肿瘤细胞缺失CD3L1表达后被T细胞有效地杀伤。进一步的机制研究表明，CD3L1结合CD3ε胞外区，并阻碍ZAP70磷酸化从而阻碍T细胞的初始化激活。
在既往对TCR/CD3受体复合物的研究中，通常认为仅TCR是受体，接受配体MHC的激活信号；而CD3因缺少天然配体而不被认为是受体，其工作方式仅是传递TCR的激活信号。本研究首次揭示CD3L1是CD3的天然配体，表明TCR/CD3复合物并非以TCR为主的“单极”调控方式，而是TCR和CD3都具有天然调控配体的“双极”工作模式。这个突破性的发现可能对多种基于工程化T细胞受体的药物（如TCR-T、CAR-T等）产生积极而深远的影响。
基于对CD3L1: CD3免疫检查点信号轴的发现，柏全生物开发了全新一类的检查点抑制剂CD3L1抗体，通过建立多个小鼠肿瘤模型，验证了CD3L1抗体在体内激活T细胞并抑制肿瘤生长的显著作用。为了进一步验证其治疗潜力，团队还将其应用于宠物自发肿瘤的治疗中。由于哺乳动物的肿瘤免疫逃逸具有比较大的共性机制（参考PD-1抗体在宠物肿瘤治疗中取得的显著疗效），这种通过宠物天然自发肿瘤治疗进行新靶点的概念验证（POC）的策略，也将为今后的转化医学研究供很大的启发。
目前，CD3L1抗体治疗肿瘤的临床试验已经顺利获得美国FDA和中国NMPA的新药临床研究（IND）许可，正处于I期临床研究阶段。以CD3L1为靶点的全新一类（firtst in class）免疫检查点抑制剂的问世，不仅彰显了我国科学家的原始创新能力，更是依托单位大力推进科研成果转化而结出的硕果。复旦大学在项目的早期阶段就积极投入，致力于靶点级别保护专利的打造，并稳妥推进知识产权向创新药物研发企业的授权转让，为项目的顺利融资、临床前与临床研究的推进奠定了坚实的基础。
免疫检查点CD3L1抑制剂的问世，标志着我国在生物医药领域在“从0到1”的靶点级别原始创新方面迈出了坚实的步伐。这一成果的取得，将为肿瘤免疫治疗领域带来新的希望，为更多患者带来福音。
图片：由CD3L1抗体在不同肿瘤组织中免疫组化的靶点表达情况图片组成
目前，CD3L1抗体用于治疗多种晚期实体肿瘤的临床试验正在招募受试患者，可以先进行靶点表达检测评估，有意者可以与柏全生物取得联系（clin.oper@biotroy.cn）。
论文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.03.019
